O engenheiro Isaac Clarke retorna para mais uma aventura horripilante, nesta sequência do aclamado "Dead Space". Depois de acordar de um coma em uma cidade espacial, conhecida como "The Sprawl", o único sobrevivente de uma terrível infestação alienígena se encontra diante de um novo pesadelo catastrófico. Lutando contra a demência, caçado pelo governo, e assombrado por visões da sua namorada morta, Isaac vai fazer de tudo para salvar a si mesmo e controlar este terrível massacre. Nesta nova aventura, os jogadores vão encontrar novos personagens e explorar novos cenários e armas, na luta contra o alienígena Necromorphs.